Современные методы определения стабильности ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Постоянный рост промышленного производства готовых лекарственных препаратов и все более высокие требования к их качеству и стабильности приводит к необходимости модернизации и интенсификации научных исследований, связанных с поиском возможности прогнозирования их стабильности и сроков годности. Основным направлением этих исследований является применение законов химической кинетики к процессам разложения лекарственных веществ.

Используя соответствующим образом факторы, ускоряю-щие химические реакции (температура, pН свет, влага и т.д.) можно в течение короткого промежутка времени количественно определить те изменения, которым подвергаются лекарственные вещества в процессе длительного хранения. Такой способ определения стабильности лекарств получил в фармацевтической технологии название "метода ускоренного старения". Следует отметить, что экспериментальное прогнозирование сроков годности готовых лекарственных препаратов хорошо коррелирует с данными, полученными при изучении стабильности этих препаратов в условиях длительного хранения.

Скорость химической реакции определяется изменением концентрации реагирующих веществ в единицу времени и выражается уравнением:

, где:

dC - изменение концентрации исходного вещества во времени; знак "-" указывает на уменьшение количества реагирующего вещества во времени;

К - константа скорости химических реакций;

Сt - количество разложившегося вещества за времяt.

Константа скорости реакции первого порядка вычисляется по уравнениям:

где К - константа скорости реакции;

Со – начальная концентрация вещества в лекарственном препарате;

Ct – количество вещества, разложившегося за время t.

Концентрация разложившегося лекарственного вещества может быть выражена в молях, процентах, значениях экстинк-ции и т.д. Независимо от этого размерность К будет выражена в сек -1, сутках -1, месяцах-1 и т.д.

Для расчета периода полураспада лекарственного вещества (т.е. уменьшение его количества наполовину) используется уравнение:

.

Для расчета времени, в течение которого количество вещества уменьшается на 10%, применяется равенство:

Для определения порядка реакции необходимо экспери-ментально определить изменение концентрации вещества в препарате через определенные промежутки времени при известных температурах и подставить полученные значения в кинетическое уравнение, приведенное выше. Постоянство вели-чины константы будет указывать на пригодность в данном случае уравнения первого порядка и, следовательно, на "порядок реакции". Уравнение реакции "нулевого порядка", второго, третьего,... порядков рассматриваются в курсе общей и физической химии.

Расчет значений констант скорости реакции при обычной температуре хранения (20о С) осуществляется с использованием уравнения Аррениуса:

,где;

А - константа - предэкспоненциальный множитель;

е - основание натуральных логарифмов, е = 2,71834;

Е – энергия активации;

R – газовая постоянная;

Т – абсолютная температура в оК

Для практических расчетов уравнение Аррениуса удобно представит в форме:

;

Отсюда константа А

Энергию активации Е рассчитывают по двум константам скорости К1 и К2 (К1>K2), определенным при двух различных температурах T1 и T2 (T1>T2) из уравнения:

Способы проведения исследований.

Для правильного проведения экспериментов по «методу ускоренного старения» существенное значение имеет выбор методики количественного определения реагирующего вещест-ва, которая должна давать достоверные результаты с учетом наличия продуктов разложения в реакционной смеси.

Исследование стабильности может быть проведено как с чистым индивидуальным лекарственным веществом, так и с готовой лекарственной формой, содержащей как правило, смесь различных веществ (лекарственных и вспомогательных), подвергнутых соответствующей технологической обработке.

Цели исследования стабильности лекарств методами ускоренного хранения бывают различными: это может быть исследование влияния вспомогательных веществ на стабиль-ность лекарственного вещества, взаимодействие лекарствен-ного вещества с упаковочным материалом, определение срока хранения лекарственного вещества или его лекарственной формы и т.д.

Для достижения этих целей, т.е. для получения соответствующих экспериментальных данных, которые затем используются при расчетах, лекарственные вещества подверга-ют в зависимости от цели исследования нагреванию, воздействуют на него различного рода облучениями, ультразвуком, увлажненным воздухом, инертным газом и т.д.

Наряду с количественным определением лекарственного вещества, изменяющегося под влиянием указанных воздействий, отмечают также изменение окраски, появление запаха, изменение рН или оптических свойств (в растворах), изменение реологических показателей и т.д.

Так, например, при исследовании влияния на стабильность лекарственного вещества атмосферного кислорода исследуемое вещество обычно нагревают в открытом сосуде, сравнивая результаты определения с исследованием того же вещества, но помещенного в запаянную ампулу (или другой герметически закрытый сосуд), из которой с помощью инертного газа полностью вытеснен воздух.

При изучении стабильности веществ, используемых для приготовления твердых лекарственных форм, существенным является определение их гигроскопичности, в особенности критической относительной влажности.

Важным этапом исследования является выбор способа обнаружения продуктов разложения анализируемого вещества. Одним из наиболее эффективных методов такого анализа является бумажная или тонкослойная хроматография, хотя в отдельных случаях весьма сложно получить стандартные образцы для идентификации продуктов разложения.

При проведении исследований необходимо строго следить за постоянством температуры, что легко осуществить применением ультратермостатов, обеспечивающих поддержа-ние температуры на заданном уровне с точностью ±0,2°C.

Исследуемые образцы лучше всего помещать в стеклянные трубки или ампулы (запаянные) в количестве, необходимом для проведения одноразового эксперимента. Этого правила следует придерживаться при исследовании как растворов, так и твердых тел (порошков, таблеток), а также мазей. В случае надежной герметичности сосудов с исследуемыми образцами исключается возможность потери ими влаги, которая может привести к значительным ошибкам при расчетах количества содержащегося в образцах действующего вещества в результате уменьшения массы пробы.

Исследование стабильности лекарств методами ускорен-ного хранения складывается из нескольких этапов:

1. Определение порядка реакции разложения (нулевой, первый,...).

2. Исследование влияния реакции среды на скорость разложения лекарственного вещества и определение оптималь-ного рН для обеспечения стабильности значения рН.

3. Исследование стабильности вещества в присутствии атмосферного кислорода и в среде инертного газа.

4. Исследование влияния света.

Исследование влияния стабилизаторов на устойчивость лекарственного вещества в вышеуказанных условиях.

В зависимости от целей работы один или несколько из перечисленных этапов могут отпасть. Особый интерес представляет исследование стабильности лекарственных веществ в готовых лекарственных формах, помещенных в соответствующую фабричную упаковку. В процессе такого исследования лекарственную форму подвергают нагреванию до определенного значения температуры, воздействию высоких температур (30-90°С), воздействию света и влаги. При этом для определенных типов лекарственных форм, помимо обязательного количественного определения действующего вещества, проводится также определение следующих показателей:

В растворах Изменение цвета, прозрачности, рН
В таблетках Время распадаемости, прочности, истираемости, время растворения действующих веществ
В спансулах Целостность, распадаемость и скорость растворения действующих веществ, содержащихся в микрокапсулах
В гранулах и порошках Степень дисперсности, растворимость и в ряде случаев сыпучести
В суппозито-риях Время полной деформации
В суспензиях Степень дисперсности, скорости седиментации, реологические характеристики
В эмульсиях Степень дисперсности и реологические характеристики
В мазях Реологические свойства, степень дисперсности действующего вещества в суспензионных мазях, скорость высвобождения лекарственного вещества из основы.

При определении стабильности лекарства в лекарственной форме рассчитывают время, в течение которого количество этого вещества уменьшится на 10%. Обычно этот срок является сроком годности лекарственного препарата.

Методы ускоренного старения позволяют получить предварительные данные о возможном сроке хранения той или иной лекарственной формы, которые в большинстве случаев совпадают с результатами, получаемыми при длительных (1-2 года и более) сроках хранения.

При методе ускоренного старения рекомендуется использовать следующие предельные температуры эксперимен-тального хранения:

1. Таблетки, капсулы, инъекционные растворы — 60°С.

2. Суппозитории и аэрозоли — 30°С.

3. Другие лекарственные формы — 40°С.

Если температура экспериментального хранения больше или равна 50оС, «ускоренное старение» желательно проводить при двух температурных значениях, отличающихся между собой не менее, чем на 10оС.

Лекарственные формы периодически подвергаются проверке на содержание действующего вещества. В табл. 13.1 приведены показатели периодичности контроля качества лекарственных препаратов в зависимости от температуры экспериментального хранения.

Таблица 13.1


0523809939219477.html
0523893480233746.html
    PR.RU™